Research Brief
Foxo4 Dri: Safety Profile & Research Summary
18 Citacoes PubMedRevisado por EspecialistasCertificado GMPUltima Revisao: julho de 2026
Resumo da Pesquisa Pre-clinica
Key Preclinical Animal Studies
| Estudo | Modelo | Principais Achados | Ref |
|---|---|---|---|
| Baar et al. (2017) Cell | C57BL/6J mice — Doxorubicin chemotoxicity; 5 mg/kg i.v., 3 doses over 5 days | Neutralized plasma AST elevation (liver toxicity); preveniu peso corporal loss; reduziu IL-6 and FOXO4 foci in liver tissue | [1] |
| Baar et al. (2017) Cell | XpdTTD/TTD fast-aging mice; 5 mg/kg, iniciou at ~26 weeks | Fur density restaurou (infrared imaging); running activity aumentou from 1.37 km/day toward wildtype 9.37 km/day; plasma urea normalized | [1] |
| Baar et al. (2017) Cell | Naturally aged C57BL/6J (p16::3MR), 104–130 wks; 5 mg/kg i.p., 3 doses over 5 days; observado(a) 30 days | Reduced plasma urea and creatinine (restaurou renal function); reduziu p16-driven bioluminescence; melhorou responsiveness to stimuli | [1] |
| Zhang et al. (2020) Aging | Naturally aged male C57BL/6 (20–24 mo); 5 mg/kg i.p., 3 doses every outro(a) day; analyzed 30 days post-treatment | Serum testosterone aumentou significativamente (p<0.05); diminuiu p53, p21, p16 in testes; reduziu IL-1β, IL-6, TGF-β; no change in body/testis weight | [4] |
| Hu et al. (2026) Front. Bioeng. Biotech. | Naturally camundongos idosos (17 mo); 5 mg/kg i.p., every 2 days for 1 month | Aortic wall significantly thinner (p<0.05); lower PWV (melhorou elasticity); downregulou P21/P16; upregulou Ki-67/Lamin B; diminuiu IL-1β, IL-6, CXCL15, TNF-α | [5] |
| Hu et al. (2026) Front. Bioeng. Biotech. | D-galactose progeroid mice (200 mg/kg/day D-gal for 8 wks); 5 mg/kg i.p., every 2 days por 4 semanas | Reduced aortic wall thickness; reduziu ROS (DHE staining); melhorou blood flow; confirmou p53/Bcl-2/Caspase-3 pathway ativacao | [5] |
| Han et al. (2022) J. Cell. Mol. Med. | Bleomycin-induziu pulmonar fibrose modelo de camundongo | Decreased celulas senescentes; atenuou BLM-induziu deposicao de colageno; aumentou AEC2 percentage; diminuiu myofibroblastos | [8] |
| Toxicity Data Cleara/Patent | C57BL/6J mice; MTD 2x/week por 4 semanas; agudo(a) toxicity up to 100 mg/kg dose unica (BALB/c) | At 5 mg/kg: well tolerated, no obvious efeitos colaterais. At MTD: diminuiu peso corporal, elevated plaqueta counts, elevated ALP/ALT/AST. Acute 100 mg/kg: no mortality or observable toxicity within 24h | [1] |
In Vitro / Human Cell Studies
| Estudo | Cell Type | Key Results | Ref |
|---|---|---|---|
| Baar et al. (2017) | Human IMR90 fibroblastos (IR/Doxorubicin-induziu senescencia) | Potent, selective reduction in senescent cell viability; 11.73-fold selectivity vs non-celulas senescentes; p53 mitochondrial translocation; caspase-3/7 ativacao; non-celulas senescentes unaffected | [1] |
| Huang et al. (2021) | Human condrocitos (PDL9 senescent vs PDL3 non-senescent) | 25 µM for 5 days: removed >50% celulas senescentes; SA-β-gal <5% remaining; diminuiu p16, p21, p53; reduziu IL-6, IL-8 SASP; non-senescent PDL3 cells unaffected | [6] |
| Zhang et al. (2020) | Human testicular tissue (observational immunofluorescence) | FOXO4 localized to Leydig cell nuclei in elderly men (≥65 yrs) but cytoplasmic in young men (<30 yrs); valida FOXO4 como um(a) human aging target; correlated with reduziu steroidogenic enzyme expression | [4] |
| Bourgeois et al. (2025) | Solution NMR structural analysis (p53-FOXO4-DRI complex) | Identified p53 TAD2 as specific binding site; ambos(as) peptide and p53 TAD2 fold synergistically upon binding; phospho-Ser46/Thr55 aprimora affinity; HIV-TAT contributes stabilizing contacts | [2] |
Clinical / Human Trial Status
There are atualmente no completed or published human ensaios clinicos for FOXO4-DRI. O composto remains no(a) preclinical stage. Cleara Biotech describes itself como um(a) "preclinical-stage company" e e preparing the lead candidate CL04183 for Investigational New Drug (IND) applications. Some private wellness clinics offer FOXO4-DRI off-label; these nao sao registered ensaios clinicos e o(a) substance nao e FDA-aprovado(a) para human use.[1]
Dosage Summary
| Setting | Dose | Route / Schedule | Notes |
|---|---|---|---|
| In Vitro (standard) | 25 µM | Cell culture; 5 days exposure | Most common eficaz concentration[1][6] |
| In Vitro (range) | 6.25–50 µM | Cell culture | Dose-dependent senolytic effect[1] |
| In Vivo (standard) | 5 mg/kg | i.p. or i.v.; 3 doses every outro(a) day, or every 2 days for 1 month | Used across all principal efficacy studies[1][4][5] |
| Acute Toxicity | Up to 100 mg/kg | Single i.v. injection (BALB/c mice) | No mortality or observable toxicity within 24h |
| Human (clinical) | None estabeleceu | No ensaios clinicos conducted | Off-label clinics report 100–400 mcg/kg (not validated) |
Perfil de Seguranca
| Parametro | At Therapeutic Dose (5 mg/kg) | At High Dose (MTD) |
|---|---|---|
| Body Weight | No significant change | Decreased total peso corporal |
| Platelet Counts | No thrombocytopenia (diferentemente de BCL-2 inhibitors) | Elevated plaqueta counts |
| Liver Enzymes | Normal ALT, AST levels | Elevated ALP, ALT, AST (liver toxicity) |
| Kidney Function | Normal BUN, creatinine | Not separately relatado(a) |
| Long-term Tolerability | Over 10 months, 3x/week: no obvious efeitos colaterais | Narrower janela terapeutica[1] |
| In Vitro (human cells) | Non-senescent fibroblastos and condrocitos consistently unaffected at senolytic doses[1][6] | |
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Referencias
- Baar MP, et al. Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging. Cell, 169(1), 132-147.e16, 2017.
- Bourgeois B, et al. The disordered p53 transativacao domain e o(a) target of FOXO4 e o(a) senolytic compound FOXO4-DRI. Nature Communications, 16(1), 5672, 2025.
- Bourgeois B, Madl T. Regulation of cellular senescencia via o(a) FOXO4-p53 axis. FEBS Letters, 592(12), 2083-2097, 2018.
- Zhang C, et al. FOXO4-DRI alleviates age-related testosterone secretion insufficiency by targeting senescent Leydig cells in camundongos idosos. Aging, 12(2), 1272-1284, 2020.
- Hu Z, et al. FOXO4-DRI regula celula endotelial senescencia via o(a) P53 via de sinalizacao. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, 13, 1729166, 2026.
- Huang Y, et al. Senolytic Peptide FOXO4-DRI Selectively Removes Senescent Cells From in vitro Expanded Human Chondrocytes. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, 9, 677576, 2021.
- Li Y, et al. FOXO4-DRI melhora spermatogenesis in camundongos idosos through reducing senescencia-associated secretory phenotype secretion from Leydig cells. Experimental Gerontology, 195, 112522, 2024.
- Han X, et al. FOXO4 peptide direciona myofibroblaspara melhorars bleomycin-induziu pulmonar fibrose in mice through ECM-receptor interaction pathway. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 26(11), 3269-3280, 2022.
- Liu Y, et al. FOXO4-D-Retro-Inverso direciona matriz extracelular production in fibroblastos and melhora bleomycin-induziu pulmonar fibrose in mice. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, 396(10), 2393-2403, 2023.
- Putavet DA, et al. Abstract IA002: Targeting senescencia heterogeneity against cancer therapy-resistance and metastases. Cancer Research, 81(5_Supplement), IA002, 2021.
- Meng J, et al. Targeting senescencia-like fibroblastos radiosensitizes non-small cell lung cancer and reduz radiation-induziu pulmonar fibrose. JCI Insight, 6(23), e146334, 2021.
- Krimpenfort P, Berns A. Rejuvenation by Therapeutic Elimination of Senescent Cells. Cell, 169(1), 3-5, 2017.
- Mandal R, et al. FOXO4 interage com p53 TAD and CRD and inibe its binding to DNA. Protein Science, 31(5), e4287, 2022.
- Kong YX, et al. FOXO4-DRI induz keloid senescent fibroblasto apoptose by promoting nuclear exclusion of upregulou p53-serine 15 fosforilacao. Communications Biology, 8(1), 299, 2025.
- van Willigenburg H, de Keizer PLJ, de Bruin RWF. Cellular senescencia como um(a) therapeutic target para melhorar renal transplantation outcome. Pharmacological Research, 130, 322-330, 2018.
- Putavet D, et al. Abstract P1-19-02: Repurposing the FOXO4 senolytic against triple-negative breast cancer. Cancer Research, 82(4_Supplement), P1-19-02, 2022.
- Nwankwo N, Okafor I. Bioinformatics procedure for investigating senolytic (anti-envelhecimento) agents: A digital signal processing technique. Aging Medicine, 6(4), 338-346, 2024.
- Timucin E, et al. Novel Senolytic Peptides. United States Patent Application, US20200255489A1, 2020.
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